Сюжет игры Clair Obscur: Expedition 33 разворачивается в мире тёмного фэнтези, стилизованном под эпоху Прекрасной эпохи Франции.
Центром действия является вымышленная страна Люмьер. Над этим миром царствует божественная Художница — великанша, спящая на руинах Парижа. Каждый год она пробуждается и рисует в небесах число — это обратный отсчёт, и в год действия игры это число 33. С каждым новым числом все достигшие этого возраста люди в мире обращаются в прах — таким образом, человечеству грозит полное вымирание.
Группа героев (Гюстав, Маэль, Люн, Сьель, Версо, Моноко и Эскьё) отправляется в экспедицию через море, чтобы добраться до Художницы и остановить её.
Игра рассказывает о травмах, боли и потере, а также о надежде, которая заставляет идти дальше, несмотря ни на что.