Питер Паркер уже несколько лет является героем в маске — Человеком-Пауком. Его любят жители Нью-Йорка, у него есть любящая девушка Мэри-Джейн Уотсон, однако у него есть и проблемы. На его место в штате газетного издательства Daily Bugle метит фотограф Эдди Брок, а лучший друг Питера Паркера — Гарри Озборн — считает, что тот убил его отца. Также в городе объявились три банды: Апокалипсис, Сладкая Отрава и Орден Драконохвостых, делящих Нью-Йорк. Флинт Марко — настоящий убийца Дяди Бена — при попытке бегства угодил под устройство, соединившее его ДНК со структурой песка, а в город из космоса прилетает метеорит с симбиотом внутри