Сюжетная линия Сталкер 2: Сердце Чернобыля может похвастаться нелинейностью. По мере прохождения кампании главный герой по прозвищу Скиф может принимать решения, которые влияюют на общий ход истории. От действий протагониста зависит судьба как неигровых персонажей, так и Зоны отчуждения. Для исследования достуны такие города, как Припять, Чернобыль-2, ЗГРЛС Дуга и другие локации. Вместе с героем предстоит также посетить мрачные лаборатории и некоторые старые области из первой части приключения, например, Болота или Кордон. Врагами выступают как новые мутанты, ранее не встречавшиеся в серии, так и потребуется вступить в конфронтацию со знакомыми монстрами