Действия The Callisto Protocol разворачиваются в далёком будущем, в 2320 году. Пилоты грузового космического корабля Джейкоб Ли (Джош Дюамель) и Макс Бэрроу (Джефф Шайн) выполняют рейс между спутниками Юпитера Европой и Каллисто по контракту Объединённой Юпитерианской Компании (ОЮК, англ. UJC) с неизвестным и чрезвычайно хрупким грузом на борту. Во время спуска на поверхность Каллисто к месту назначения — тюрьме «Чёрная жесть» (англ. Black Iron, рус. Чёрное железо), на борт корабля проникают члены группировки «Внешний рубеж», на которую возлагается ответственность за ряд террористических атак, одна из которых повлекла за собой большое количество жертв в колонии на Европе.