Прохождение игры в жанре action с открытым миром. Действие Death Stranding происходит в постапокалиптическом будущем на территории бывших Соединённых Штатов Америки, разрушенных вторжением призрачных существ из другого мира. Игрок управляет курьером Сэмом (Норман Ридус) — своего рода постапокалиптическим почтальоном.