Действие Red Dead Redemption 2, оформленной в духе вестерна, происходит на территории нескольких вымышленных штатов США на рубеже XIX—XX веков. Сюжет игры построен вокруг приключений банды Датча Ван дер Линде; под управлением игрока находится один из членов банды — Артур Морган, а после прохождения сюжетной линии до эпилога — другой член банды, Джон Марстон.